在战争的第一阶段尘埃落定后，英国并未满足于已有的利益。相反，他们的视线瞄向了长江下游的广袤地区，意图通过割断中国的内陆交通线，封锁南北贸易，直接控制长江下游，迫使清接受更为苛刻的条件。年初，义律提出了雄心勃勃的扬子江进攻计划，尽管最初未能在英国议会通过，但经过激烈的讨论和反复的论证，这一计划最终被提上了日程。
1841年5月31日，英国首相下发了进攻长江的命令，全权委托璞鼎查负责。从伦敦启程，仅两个多月，璞鼎查便抵达了香港岛侵华英军总部。随后，英军主力在他的带领下向北进军，开启了战争的第二个阶段。
他们相继攻下定海、镇海、宁波等地，由于兵力有限，他们无法对沿江地区进行进攻。虽然一度对余姚、慈溪、奉化等地进行骚扰，但往往无法长久占据。璞鼎查无奈下向上级请求增援，很快得到了批准。在等待援军的日子里，璞鼎查选择返回香港。直到五个月后的援军仍未到达，英军不得不收缩战线，自动放弃了宁波、镇海等战略要地。
随着六月上旬增援部队的陆续到来，英军恢复了元气，迅速与留守部队汇合。他们在短短的时间内闪电般占领了上海，接着又攻取了战略要地镇江。就在这关键时刻，英军内部爆发了严重的霍乱。隔离成为控制疫情的重要手段，但这也加剧了霍乱的流行。
霍乱的流行使英军兵力大损，作战能力大幅下降，彻底打乱了他们的战略部署。当英军舰队抵达南京城下时，他们的士气低落，对攻占南京的信心不足。此时的清却主动请求和平谈判，这无疑给英军带来了极大的欣慰。于是，两国很快签订了《南京条约》。
如果没有霍乱的干扰，英军可能早已拿下南京，甚至可能进一步扩大战果。他们的目标不仅仅是南京，而是整个江南地区。霍乱的爆发使英军陷入了困境，他们对战争的结果变得无法预测。清的反应出乎他们的意料，可以说，在一定程度上，霍乱终止了这场战争。我们也不得不思考，如果清拥有更好的情报收集能力，那么这场战争的结果可能会完全不同，中国近代史的发展走向也可能会有所不同。这场战争不仅揭示了双方在军事上的差距，也揭示了情报收集与应对危机的重要性。
